Un poco de historia 

Fue entre los años cuarenta y cincuenta cuando se descubrió el dextrometorfano en un intento de obtener derivados de la codeína con propiedades antitusivas, pero sin el potencial de generar dependencia. La codeína es un opioide, y de hecho una parte de esta se convierte en morfina en el cuerpo. Su uso prolongado puede provocar problemas de dependencia, y es por esto por lo que se buscaron alternativas y se acabó descubriendo el dextrometorfano. 

Si nos fijamos en la estructura de la codeína y del dextrometorfano, veremos que son muy similares. De hecho, casi parece que una sea la imagen en el espejo de la otra, ¿verdad? Pues bien, lo cierto es que la imagen en el espejo del dextrometorfano (el término técnico es imagen especular) es un opioide, al igual que la codeína. Esta molécula se conoce como levometorfano, y no se usa como fármaco. 

En cambio, el dextrometorfano sí que tiene muchas aplicaciones. Su uso como antitusivo comenzó en el año 1954 en Estados Unidos. Unos años más tarde aparecerían en el mercado comprimidos de dextrometorfano bajo el nombre de Romilar, aunque, poco después, este producto se retiraría del mercado. Al ser una imagen especular de un opioide, el dextrometorfano pierde toda actividad sobre el sistema opioide. Sin embargo, por pura casualidad que nadie esperaba, actúa como un disociativo anestésico, similar a la ketamina o la fenciclidina (PCP), a dosis superiores a la dosis terapéutica. 

Los comprimidos de dextrometorfano fueron retirados del mercado en países como Estados Unidos para evitar su uso recreativo, y los productos fueron reformulados. Es por esto por lo que en muchos países los fármacos con dextrometorfano como único principio activo suelen presentarse en forma de jarabe, que es desagradable consumir en dosis elevadas. Asimismo, es muy común que este se mezcle con otros compuestos para evitar el uso recreativo.

El dextrometorfano como disociativo anestésico 

Como comentaba anteriormente, a dosis altas el dextrometorfano presenta un efecto similar al de la ketamina. ¿Cómo funciona un disociativo? Estas moléculas bloquean un tipo de receptores de glutamato llamados receptores NMDA. Este bloqueo temporal es el que provoca los efectos de los disociativos. Centrándonos en el dextrometorfano como disociativo anestésico, su duración es larga, de entre ocho y doce horas, y con diferentes dosis se pueden alcanzar diferentes mesetas (del inglés, plateau). 

Coloquialmente, se llama robo-tripping al uso recreativo de esta sustancia, derivado del nombre comercial de un jarabe con dextrometorfano, Robitussin. Existen cinco mesetas diferentes, y son necesarias dosis más altas para alcanzar las mesetas superiores. Por ejemplo, una dosis común de entre 200 y 400 mg nos haría alcanzar la segunda meseta. Sin embargo, tanto la cuarta como la quinta requieren dosis extremadamente altas de dextrometorfano, lo cual presenta un riesgo para la salud. Existe en Erowid un gran corpus de información sobre el uso del dextrometorfano como sustancia recreativa y enteógena, llamado The Dextromethorphan FAQ, creado por William E. White. En él se resumen aspectos tanto de la experiencia que ofrece esta sustancia, como de las dosis, los riesgos y la química, entre otras cuestiones.

Si nos centramos en los peligros que presenta el dextrometorfano, veremos que más bien son pocos. El riesgo de desarrollar dependencia es moderado, similar al de otras sustancias disociativas. Un uso crónico, a dosis altas, puede provocar problemas de memoria y atención. Sin embargo, no es el dextrometorfano en sí lo que suele causar el problema, sino otras sustancias. 

El dextrometorfano suele estar mezclado con otros fármacos, y estos pueden presentar riesgos muy graves para la salud en dosis altas. Por ejemplo, el paracetamol, con el que suele estar combinado, en dosis superiores a los 4 g, causa daños muy severos en el hígado, que incluso pueden provocar la muerte. Por otro lado, muchas veces se mezcla dextrometorfano con algunos antihistamínicos, que a dosis altas provocan delirios y alucinaciones extremadamente desagradables (similares a las de la escopolamina). 

En el caso de los jarabes (la forma farmacéutica más típica de dextrometorfano puro), los espesantes presentes, así como la glucosa, pueden ser dañinos para el cuerpo a dosis altas. Finalmente, debido a la promiscua farmacología del dextrometorfano, es de suma importancia no mezclar el dextrometorfano con sustancias serotoninérgicas, como la MDMA o inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), así como inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Estas combinaciones son capaces de causar síndrome serotoninérgico, que puede ser letal.

El dextrometorfano como adulterante 

Lo esperable es que esta sustancia, debido a su perfil, fuese un adulterante de otros disociativos, ¿verdad? Sorprendentemente, no es el caso. De hecho, esta sustancia suele aparecer mezclada con heroína, posiblemente por sus efectos depresores. Y hubo unos años en los que aparecía en la MDMA. ¿Cómo es eso posible? La explicación es un poco más compleja de lo que parece. 

Debido a que la mayoría de gente no tiene acceso a servicios de análisis, se ha popularizado en muchos países el uso de reactivos colorimétricos para confirmar la identidad de una sustancia obtenida en el mercado negro. Los reactivos son baratos y nos pueden dar una idea de cuál es la sustancia que tenemos delante. Sin embargo, no son perfectos. Estos no pueden cuantificar la sustancia, ni indicar la presencia de adulterantes en muchos casos. Por no hablar de que son altamente corrosivos, pues normalmente se preparan con ácido sulfúrico. 

Y, por otro lado, tenemos el problema de los falsos positivos. Aquí es donde entra en juego el dextrometorfano. Uno de los reactivos más comunes es el de Marquis. En contacto con MDMA, el colorimétrico adquiere un color violeta oscuro que vira a negro. Con anfetamina o metanfetamina, se forma un color naranja que va cogiendo intensidad. Pues bien, resulta que el color que adquiere el dextrometorfano al entrar en contacto con el reactivo de Marquis (gris que vira al negro) es fácil de confundir con el de la MDMA. 

Este fenómeno, sin embargo, es algo del pasado. Como se puede observar en la gráfica inferior, hubo un pico de este tipo de adulteración (MDMA que en realidad contenía dextrometorfano) en el año 2009, justo cuando comenzó a haber registros por parte de Energy Control. Pero desde entonces esta adulteración ha ido decreciendo paulatinamente. 

En cambio, en el caso de la heroína, siguen apareciendo muestras adulteradas con dextrometorfano. No hay nada como un instrumento de cromatografía de gases o líquidos para verificar la identidad de una sustancia, y siempre que se pueda es recomendable analizar las sustancias que vayan a ser consumidas por un servicio de análisis que tenga acceso a estas técnicas. 

El dextrometorfano para tratar la afectación pseudobulbar

¿Qué es la afectación pseudobulbar? También conocida como incontinencia emocional, es un trastorno que suele afectar a persona con enfermedades neurodegenerativas –la esclerosis múltiple o la enfermedad de Alzheimer– o daños neurológicos –traumatismos craneoencefálicos o ictus–. Tal y como podemos imaginarnos por su nombre, esta patología se caracteriza por episodios incontrolables de llanto o risa, que muchas veces no se adecúan al contexto en el que se encuentra la persona afectada. Estos episodios suelen durar unos pocos minutos, y pueden padecerse varios a lo largo de un mismo día. 

Pues bien, a día de hoy, solo existe un fármaco aprobado para esta patología, y es una combinación de dextrometorfano con quinidina. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó esta combinación en el 2010 y, en el 2013, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, siglas del inglés European Medicines Agency). La quinidina es un derivado de la quinina, el antipalúdico arquetípico (para tratar la malaria). La quinidina, sin embargo, se suele emplear como agente antiarrítmico, aunque no en esta combinación con dextrometorfano para tratar la afectación pseudobulbar. Parece ser que lo que está haciendo la quinidina es inhibir las enzimas que procesan (es decir, metabolizan) el dextrometorfano. 

Las enzimas son proteínas que promueven reacciones químicas en el cuerpo. Cumplen muchísimas funciones, y una de ellas es metabolizar sustancias para que el cuerpo las pueda excretar más fácilmente. La quinidina evita que el dextrometorfano sea transformado en otras sustancias, por lo que puede estar más tiempo en el cuerpo y hacer su magia. ¿Cuál es su magia? No se sabe muy bien, realmente. Se cree que en parte se debe a que esta molécula puede incrementar las cantidades de dopamina y serotonina en el cuerpo, aunque su actividad como disociativo anestésico también podría ejercer su papel.

El dextrometorfano para tratar la depresión 

Y aquí el último uso del dextrometorfano que cubriremos en este artículo. Muy recientemente, en agosto del 2022, la FDA aprobó la combinación de dextrometorfano con bupropión para aliviar el trastorno depresivo mayor. Es posible que hayamos oído hablar alguna vez del bupropión. Este fármaco se emplea como antidepresivo y para el tratamiento del tabaquismo. Su farmacología es diferente a la de otros antidepresivos, ya que afecta a los receptores nicotínicos (los mismos sobre los que actúa la nicotina presente en el tabaco).

A diferencia de muchos antidepresivos, su efecto sobre la función sexual es mucho menor y, al ser estimulante, no genera somnolencia. Pero, como vimos en el caso anterior con la quinidina, el bupropión no está ejerciendo su rol típico en esta combinación con el dextrometorfano. Sí, claramente tendrá un efecto antidepresivo, pero lo más importante es que el bupropión, al igual que la quinidina, inhibe la enzima que metaboliza el dextrometorfano, por lo que esta molécula podrá estar más tiempo en el cuerpo y actuar de manera más prolongada.

El dextrometorfano, al igual que muchos antidepresivos, actúa como inhibidor de la recaptación de la serotonina, junto con la norepinefrina (otro neurotransmisor). A esto hay que añadirle su actividad como disociativo. Hay que recordar que en el 2019 se aprobó la ketamina para tratar el trastorno depresivo mayor. A diferencia del dextrometorfano, la ketamina no es tan promiscua, y actúa mayoritariamente sobre receptores NMDA. No se sabe muy bien por qué, pero este efecto sobre estos receptores da lugar a un fuerte efecto antidepresivo. Es posible, entonces, que el efecto del dextrometorfano sobre los receptores NMDA también juegue un papel en esta actividad.

El dextrometorfano, un fármaco del ayer, del ahora y del mañana 

Si bien se descubrió hace más de setenta años, es innegable que el dextrometorfano es una molécula que no ha dejado de reinventarse. Se incorporó a la farmacopea hace ya décadas, pero poco a poco se han ido descubriendo nuevos usos para este compuesto: desde adulterante de la MDMA, como tratamiento para afección pseudobulbar, pasando por su uso como enteógeno. Pero la historia no se acaba aquí, pues hoy en día se está estudiando este fármaco en muchos ensayos clínicos, para ver si puede ayudar a tratar enfermedades neurodegenerativas, la esquizofrenia o el trastorno por consumo de opioides. 

Nadie se esperaba nada de esto cuando se buscaban antitusivos hace más de medio siglo. Y es que la serendipia juega muchas veces un papel muy importante en los descubrimientos científicos. A menudo lo que es una observación puramente anecdótica puede hacer que un fármaco sea aprobado para un uso nada esperado, como fue hace unos años el caso de la ketamina. Y es que, como dijo Louis Pasteur: “El azar favorece a las mentes preparadas”.