Psicodélicos no psicodélicos

Sí, parece algo contradictorio, pero no lo es del todo. Como comentaba, los psicodélicos ahora mismo se encuentran en el punto de mira para tratar trastornos psiquiátricos, como la depresión, la ansiedad, el trastorno por estrés postraumático (TEPT) y el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), entre otros. Sin embargo, existen pacientes que, ya sea por la severidad de sus síntomas o por otras razones de salud, no se ven capaces de enfrentarse a un viaje psicodélico en el que tengan que encararse con sus demonios, experimentar la muerte del ego y renacer de las cenizas. ¿No sería maravilloso poder disociar el poderoso efecto psicoactivo de estas sustancias de su efecto terapéutico? 

Según expertos en el ámbito, es posible que haya patologías en las que la experiencia psicodélica sea necesaria, como por ejemplo en el caso de la adicción o el tremendo desasosiego que genera un diagnóstico terminal. Pero igual no es del todo necesaria en otras patologías, como por ejemplo una depresión acompañada por un desajuste en los niveles de ciertos neurotransmisores. Aquí entran en juego los psicodélicos no psicodélicos. 

Esta familia de nuevas moléculas activa el mismo receptor que el LSD o la psilocibina, el receptor de serotonina 2A (5-HT2A), pero por diferentes mecanismos bioquímicos no provocan un efecto psicodélico. Existen diversas hipótesis que explican cómo es posible este fenómeno. Una de ellas se basa en lo que sucede una vez una molécula activa el receptor 5-HT2A. Sin entrar en excesivo detalle, la activación de este receptor conlleva una serie de transformaciones bioquímicas en la célula que puede seguir dos caminos bien diferenciados. Está el camino iniciado por la proteína Gq/11 y el camino que comienza con la arrestina beta 2. 

Según estudios recientes, todo apunta a que la primera es la responsable de los efectos psicodélicos, mientras que la segunda no. Entonces, si se pudiesen generar moléculas sesgadas hacia la cascada de reacciones bioquímicas producidas por la arrestina beta 2, se podrían obtener moléculas que activasen el receptor 5-HT2A sin el efecto psicodélico. Este campo está actualmente floreciendo, y nuevos compuestos están siendo investigados.

Ariadne y el laberinto de la salud mental 

Ahora me gustaría centrarme en dos compuestos que forman parte de esta familia, uno antiguo y otro totalmente nuevo. Comenzando por el compuesto antiguo, tenemos que remontarnos a la investigación del legendario químico farmacéutico Alexander “Sasha” Shulgin. En los años sesenta, tras varias modificaciones a la molécula de mescalina, el químico estadounidense descubrió un psicodélico totalmente nuevo y altamente potente: el DOM, también conocido como STP. De larga duración, esta sustancia fue distribuida ilícitamente en forma de pastillas sobredosificadas, lo cual provocó una oleada de malos viajes y visitas a urgencias médicas. Pero para Shulgin era una sustancia exquisita, siempre y cuando se consumiera la dosis adecuada.

Sasha Shulgin era un químico farmacéutico brillante y muy curioso. Entre su miríada de proyectos se encontraban lo que él llamo las “diez mujeres clásicas”, diez nuevas moléculas creadas basándose en el DOM, una de sus invenciones preferidas. A cada una le asignó el nombre de una mujer mitológica. Entre estas encontramos a Ariadne, también conocida como 4C-D o 4C-DOM. Nombrada por Ariadna, la princesa cretense que ayudó a Teseo a escapar del laberinto del Minotauro, esta molécula no producía un estado psicodélico como el DOM, pero sí un efecto antidepresivo. La compañía norteamericana Bristol-Myers estudió este compuesto, y de hecho completó los ensayos clínicos de fase II. 

Recordemos cómo funcionaban las fases de los ensayos clínicos. En la fase I, se estudia la seguridad de un potencial fármaco en la población sana. En la fase II, se comprueba la efectividad del compuesto en pacientes que presentan la enfermedad a tratar. Finalmente, en la fase III, se busca replicar los resultados de la fase II con un mayor número de pacientes. En el caso de superar todas las fases y recibir el aprobado por parte de la entidad reguladora pertinente, un nuevo fármaco es introducido en el mercado. Sin embargo, aquí se inicia una nueva fase, la fase IV, de farmacovigilancia, en la que se monitorizan los efectos adversos de la sustancia no apreciados en las fases anteriores. En el caso de que se observe que los beneficios aportados por la molécula no superen sus efectos adversos, el fármaco puede ser retirado del mercado. 

En el caso de Ariadne, como comentaba previamente, los ensayos de fase II fueron completados, y el compuesto no fue llevado a la fase III puramente por motivos económicos. Sin embargo, los hitos que logró este compuesto en la fase II no son para nada despreciables. Más allá de mostrar un perfil de seguridad excelente, se observó que Ariadne podía aplacar los síntomas psicóticos en pacientes que padecían esquizofrenia o trastorno bipolar; la relajación en catatónicos; mejoras en la sociabilidad en casos de ansiedad crónica, e incluso la desaparición de síntomas en enfermos de párkinson. Casi parece milagroso, ¿no es así?

Ariadne cayó en el olvido, al igual que su epónima cretense, pero en los últimos años el interés por este compuesto, así como sus parientes cercanos, está siendo reavivado. Igual esta sustancia diseñada y sintetizada por la curiosidad de un químico estadounidense acabará entrando en nuestro arsenal contra la enfermedad mental. 

El zasupindol, un novedoso psicoplastógeno 

El mundo de las triptaminas está cuajado de moléculas maravillosas, como la psilocibina o la DMT. Además, gracias al arduo trabajo de incansables químicos y químicas, nuevas sustancias están naciendo en matraces constantemente. Una de ellas es el zasupindol. 

Su estructura química recuerda a la de la mebufotenina, comúnmente conocida como 5-MeO-DMT. Pero su consumo no provoca una disgregación de la realidad y el ego. Este compuesto, desarrollado por un grupo de investigación californiano, ha acabado los ensayos de fase I. En estos ha mostrado un buen perfil de seguridad, así como una falta de efectos psicodélicos. Habrá que ver qué resultados da este compuesto en los ensayos de fase II para tratar el trastorno depresivo mayor, la patología que pretende aplacar este compuesto. Los modelos animales son prometedores, pero los humanos y los ratones no somos tan parecidos.

Sin embargo, lo más interesante de este compuesto, a mi parecer, es su capacidad de activar de manera selectiva el receptor 5-HT2A sin generar esos efectos psicodélicos, pero sí promoviendo la plasticidad de nuestras neuronas. Un nuevo psicoplastógeno ha nacido. Y es que es esa profunda neuroplasticidad que pueden provocar los psicodélicos la que se cree que es responsable, al menos en parte, de su efecto terapéutico.

Psicodélicos para la vista

Si bien el foco de los psicodélicos ahora mismo se encuentra en las enfermedades psiquiátricas, no es la única puerta que se ha abierto para estas moléculas. Más de un compuesto está siendo estudiado para paliar enfermedades de los ojos. El compuesto bautizado con las poco atractivas siglas AL-34662 presenta una estructura semejante a la de la bufotenina y la psilocina. Al igual que estas sustancias, se une al receptor 5-HT2A. Pero hay un truco, y es que, debido a su diseño, no puede llegar al cerebro. La impermeable barrera hematoencefálica, que impide la entrada de la mayoría de los compuestos al cerebro, no deja que AL-34662 acceda al sistema nervioso central y provoque un efecto psicodélico. Sin embargo, esta sustancia sí que puede unirse y activar los receptores 5-HT2A fuera del cerebro. ¿La utilidad? Uno de los efectos secundarios de la activación de este receptor es la reducción de la presión intraocular. He aquí un tratamiento para el glaucoma en potencia. Los estudios no han avanzado a humanos, pero los resultados en modelos animales son muy prometedores.

Otro aspecto poco mencionado de los psicodélicos es su profundo efecto antiinflamatorio. Recientemente se ha visto que ciertos psicodélicos, como la psilocina o el 2C-B, presentan un efecto antiinflamatorio muy potente, y sin provocar la depresión del sistema inmune que suele venir acompañada con el uso de corticosteroides como la cortisona. 

Un grupo de investigación en la Louisiana State University School of Medicine, a finales de la década pasada, llevó a cabo un exhaustivo estudio del potencial antiinflamatorio de múltiples sustancias psicodélicas, y se topó con un compuesto bastante inusual: 2C-iBu. Forma parte de la familia de los 2C, en la que encontramos los populares 2C-B y 2C-T-2. Mas este compuesto no fue inventado por Shulgin. De hecho, si bien lo nombró muy de pasada en su libro The Shulgin Index, Volume One: Psychedelic Phenethylamines and Related Compounds, no fue hasta el 2020 que apareció en una patente. Parece presentar ciertos efectos psicodélicos, pues Shulgin reporta que 5 mg provocan un ligero efecto de larga duración. 

No obstante, sus potenciales efectos psicoactivos han sido ignorados, y el foco está puesto en su capacidad antiinflamatoria. De hecho, está siendo desarrollado como un colirio para tratar afecciones inflamatorias oculares. Ciertamente, un giro inesperado de los acontecimientos psicodélicos. 

Ácidos grasos y el receptor 5-HT2A

Para acabar este extraño viaje por los confines de la psicodelia y el tejido que la constituye, tenemos que desplazarnos hacia dentro del propio receptor 5-HT2A. Para ser más específicos, del sitio ortostérico al alostérico; palabras que igual no hayamos oído, pero sin mucho misterio. 

Esencialmente, el sitio ortostérico de un receptor es el lugar donde se une el ligando endógeno, es decir, la molécula que el propio cuerpo genera para modular el receptor. Por ejemplo, en el caso del receptor 5-HT2A, el sitio ortostérico es la región donde se une la serotonina, producida por el cuerpo. Los psicodélicos se unen a este sitio. Sin embargo, hay otros huecos por el receptor, llamados alostéricos, que pueden modular la acción de la serotonina si algo se une a estos. 

Un ejemplo clásico de unión al sitio alostérico lo encontramos con las benzodiacepinas. La diana de esta familia de fármacos es el receptor GABAA, el receptor depresor del sistema nervioso central por antonomasia. La activación de este receptor por el GABA (la molécula que nuestro cuerpo genera para modular este receptor) provoca que nuestro cuerpo se ralentice y nuestra conciencia se nuble, haciendo que el sistema nervioso central se deprima. Las benzodiacepinas no se unen al mismo lugar que el GABA, sino a otro hueco, donde lo que hacen es que el GABA actúe con más fuerza. 

En los últimos años, varios grupos de investigación han estudiado el sitio alostérico del receptor 5-HT2A. Compuestos como JPC0323 son capaces de unirse y modular la acción de la serotonina endógena. Lo interesante es que su estructura no se parece en nada a la de un psicodélico clásico, sino a la de los ácidos grasos, compuestos vitales en nuestra dieta. Nuevas puertas se abren en la investigación psicodélica. 

Destejiendo la psicodelia 

No hay duda de que los psicodélicos presentan un potencial terapéutico muy prometedor, especialmente para problemas psiquiátricos. Esto, sin embargo, es solo la superficie, pues existe toda una urdimbre escondida que aún hay que destejer para poder entender el complejo entramado que ocultan las sustancias psicodélicas. Igual no todo ello es útil para apaciguar nuestros cuerpos y mentes, pero seguro que lo será para desenredar los misterios del cuerpo humano.