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26 de Noviembre de 2022

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Efectos antidepresivos de la ayahuasca: ¿qué nos dice la ciencia?

Hoy en día se habla cada vez más de los potenciales terapéuticos de las substancias alucinógenas o psiquedélicas, como el LSD, la psilocibina y la ayahuasca (que contiene dimetiltriptamina o DMT y beta-carbolinas) para el tratamiento de trastornos mentales como la depresión. En Brasil y España, la ayahuasca tiene una amplia historia de investigaciones a este respeto. Pero, desde el punto de vista científico, ¿estas evidencias son suficientes para considerar la ayahuasca un antidepresivo?, ¿las propiedades serían útiles fuera del contexto ritual e independientemente de los efectos subjetivos? No lo sabemos. A continuación veremos qué sabemos o creemos saber sobre el tema.

¿Qué es la ayahuasca?

En los últimos diez o quince años ha crecido el interés tanto de la comunidad científica como del público en general respecto a los posibles efectos antidepresivos de algunos compuestos alucinógenos o psicodélicos, como la psilocibina, el LSD y la ayahuasca. La ayahuasca es una preparación botánica psicoactiva tradicionalmente consumida por pueblos indígenas de la Amazonia, especialmente en países como Colombia, Brasil, Perú y Ecuador. También es utilizada por las poblaciones no indígenas de las zonas rurales de estas regiones. Sus usos en estos contextos suelen estar asociados a la salud, a la espiritualidad y a la vida social. En las décadas que van de 1930 a 1960, después del contacto de trabajadores del caucho con indígenas que utilizaban la ayahuasca en la región de los actuales Estado do Acre y Rondônia, fueron creadas en Brasil religiones que utilizaban la ayahuasca en sus rituales. Las principales son el Santo Daime, la Barquinha y la União do Vegetal (UDV). En los años 1980-1990, estos grupos extendieron sus actividades por las grandes capitales brasileñas, y en las últimas décadas siguieron expandiéndose hacia Norteamérica y Europa. De manera similar a los usos indígenas y rurales de la ayahuasca, en estos contextos la bebida suele estar asociada a la salud, a la espiritualidad y a las relaciones sociales.

Aunque en el contexto indígena decenas de plantas pueden ser utilizadas para preparar la ayahuasca, las principales son la liana Banisteriopsis caapi (ingrediente principal y siempre presente), rica en compuestos llamados beta-carbolinas (principalmente, harmina, tetrahidroharmina y harmalina), y las hojas de otra liana llamada Diplopterys cabrerana o del arbusto Psychotria viridis, que contienen la triptamina alucinógena dimetiltriptamina (DMT), considerada la principal sustancia psicoactiva del brebaje. Las beta-carbolinas son sustancias inhibidoras de la enzima monoaminooxidasa (MAO), que está presente en el hígado y el tracto intestinal. La DMT sola no es activa por vía oral, debido a la degradación por la MAO intestinal y hepática. De alguna manera, los indígenas han descubierto la sinergia entre las plantas, pues la inhibición de la MAO por las beta-carbolinas permite que la DMT llegue al cerebro, produciendo los efectos visionarios.

Los primeros estudios en humanos

Aunque la ayahuasca fuera utilizada por algunos miles de personas en Sudamérica, el primer estudio que evaluó la salud mental de los usuarios rituales fue hecho en Brasil a principios de los años noventa. El grupo del Dr. Charles Grob, de California, en colaboración con investigadores brasileños y de Finlandia, mostró que miembros de la UDV no solo tenían buena salud mental, también relataron mejoras de cuadros de depresión, ansiedad y abuso de drogas. Desde entonces, otros estudios observacionales con usuarios rituales, como los coordinados por el Dr. José Carlos Bouso, de la Fundación ICEERS (International Center for Ethnobotanical Education, Research and Services), de Barcelona, vienen replicando estos relatos de posibles efectos antidepresivos, ansiolíticos y antiadictivos del uso ritualizado de la ayahuasca.

En los años 2000-2006, la farmacología humana de la ayahuasca fue evaluada por primera vez en ensayos clínicos con diseño a doble ciego controlados con placebo, conducidos por el grupo del Dr. Jordi Riba (1968-2020) en Barcelona. La administración de ayahuasca en contexto clínico controlado, a voluntarios sanos con experiencia previa en el uso de alucinógenos, se mostró segura. Además de confirmar que la ayahuasca produjo efectos subjetivos típicos de los alucinógenos, se observó que tenía un impacto cardiovascular moderado, y que náuseas y vómitos eran los principales efectos adversos. En un estudio de neuroimagen, la ayahuasca produjo incremento de flujo sanguíneo en áreas cerebrales involucradas en cognición, memoria y emociones. El grupo del Dr. Riba, con quien tanto yo como el Dr. Bouso hicimos nuestros doctorados, siguió llevando a cabo experimentos durante los años 2006-2015, evaluando tanto la farmacología de la ayahuasca en ensayos clínicos con voluntarios sanos como sus efectos en la salud mental de usuarios en estudios observacionales. De manera general, estos estudios sugerían que al menos en pocas dosis la ayahuasca parecía ser segura en voluntarios sanos, y que su uso ritual a lo largo del tiempo no parecía producir efectos negativos en la salud mental de estas personas, al contrario, parecía provocar efectos beneficiosos.

Efectos antidepresivos en animales y humanos

Hasta 2015-2016 solo había algunas evidencias de efectos antidepresivos de la ayahuasca en contexto ritual. Pero en el contexto científico, estudios observacionales no pueden establecer relaciones de causalidad entre las variables, o sea, no pueden afirmar que el uso de la ayahuasca es lo que causó las reducciones de síntomas de depresión, por ejemplo.

"Nuestro grupo administró una dosis de ayahuasca a diecisiete pacientes con depresión resistente al tratamiento (que no respondían a medicaciones tradicionales) y observó reducciones importantes de los síntomas depresivos desde las primeras horas tras la administración de ayahuasca hasta veintiún días después"

Otra fuente de donde la ciencia biológica busca posible causalidad en la explicación de los efectos de drogas es con modelos animales. En los años de 2006 a 2010, fueron realizados varios experimentos con harmina en modelos animales de depresión, muchos de ellos por nuestro grupo de investigación. En estos estudios, la harmina revertió los comportamientos interpretados por los investigadores que sugieren un “modelo” de lo que sería en humanos, por ejemplo, si el animal para de comer o desiste de nadar en un tanque lleno de agua. La harmina también revertió cambios biológicos producidos por estos modelos, por ejemplo, aumentando los niveles de sustancias antiinflamatorias y reduciendo los niveles de aquellas proinflamatorias, o aumentando los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro o BDNF (del inglés brain-derived neurotrophic factor) en el hipocampo de las ratas. El BDNF está relacionado con la neuroplasticidad, o sea, con la creación de nuevas comunicaciones entre neuronas y sistemas neurales. Al parecer, algunas evidencias sugieren que el BDNF estaría involucrado en los efectos antidepresivos de la ketamina, aunque una revisión reciente no encontró evidencias sólidas de que eso sea así.

En los últimos años, diversos estudios en animales han demostrado el potencial efecto antidepresivo no solamente de la harmina, sino también de la ayahuasca. En uno de estos estudios, la ayahuasca fue utilizada en un modelo de depresión en primates adolescentes, y revertió tanto los comportamientos asociados al modelo de depresión como los cambios biológicos asociados (por ejemplo, corrigiendo la bajada de cortisol producida por el modelo).

Pero fue en el 2015-2016 el primer estudio con pacientes deprimidos: nuestro grupo administró una dosis de ayahuasca a diecisiete pacientes con depresión resistente al tratamiento (que no respondían a medicaciones tradicionales) en un estudio abierto (o sea, sin placebo) en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) y observó reducciones importantes de los síntomas depresivos desde las primeras horas tras la administración de ayahuasca hasta veintiún días después. En 2018-2019, el grupo del Dr. Draulio de Araujo, en la Universidad del Río Grande del Norte, en Natal, en colaboración con nuestro grupo, realizó el primer estudio controlado con placebo, en que veintinueve pacientes con depresión resistente al tratamiento recibieron una dosis de ayahuasca o placebo. También fueron observadas reducciones significativas de los síntomas en las primeras horas tras la ingestión de ayahuasca, que permanecieron significativas y superiores al placebo hasta siete días después.

¿Cómo la ayahuasca produce esos efectos?

Efectos antidepresivos de la ayahuasca: ¿qué nos dice la ciencia?

Los datos derivados de este estudio clínico replicaron algunos resultados que ya habían sido observados en estudios con animales. Por ejemplo, cuarenta y ocho horas después de la administración de la ayahuasca fue observado un aumento de los niveles de cortisol (y, por ello, regulación del déficit de cortisol observado en los pacientes) y del BDNF, y reducción de los niveles de sustancias proinflamatorias (proteína C). Esos datos indican que la ayahuasca parece producir al menos parte de sus efectos antidepresivos revertiendo alteraciones en el sistema de control del estrés, en el sistema inmune y en la neuroplasticidad. Estudios de neuroimagen en voluntarios sanos y en los pacientes deprimidos sugieren que la ayahuasca y sus alcaloides (especialmente, la DMT) modulan algunas regiones cerebrales ricas en el receptor de serotonina llamado 5-HT2A. Estas áreas, como la amígdala, el hipocampo y el córtex prefrontal, controlan procesos que incluyen emociones, memorias, introspección y autoconciencia. Estos receptores 5-HT2A son clásicamente relacionados con drogas como la psilocibina, la mescalina y el LSD, y también la DMT. Al parecer, la estimulación de estos receptores es fundamental para la producción de los efectos psicodélicos, aunque no está todavía claro si son necesarios para los efectos terapéuticos. O sea, si la ayahuasca y sus alcaloides pueden producir efectos biológicos en modelos animales y alteraciones biológicas en humanos, ¿serían los efectos subjetivos necesarios?

Otras posibilidades de explicación serían más psicológicas y cognitivas. Algunos estudios con LSD y psilocibina sugieren que mejoras en algunos aspectos de la cognición social, como en el reconocimiento de emociones en caras y el aumento de empatía, podrían estar relacionados con los efectos antidepresivos de esas drogas. En los estudios de nuestro grupo con voluntarios sanos observamos una reducción en el tiempo de respuesta en las tareas de reconocimiento de emociones en caras y empatía, sugiriendo quizá una mejora en la realización de la tarea (aunque puede también ser un efecto “techo” debido a la alta performance de los voluntarios en las tareas). Algunos estudios con LSD y psilocibina también sugieren que cambios positivos en la personalidad (por ejemplo, incremento del trazo de personalidad “abertura a la experiencia”) podrían ser producidos por esas drogas. En ese contexto, esta “abertura” a nuevas posibilidades estaría asociada a cambios positivos en el comportamiento de los pacientes, lo que también podría estar relacionado con nuevas estrategias de vida (¿neuroplasticidad?) respecto a la depresión. En nuestros estudios con ayahuasca y voluntarios sanos, comprobamos esta observación de incremento en el trazo de “abertura a la experiencia”. En los próximos estudios de nuestro grupo, que ya están en marcha, estamos evaluando cognición social y personalidad en voluntarios con depresión y uso abusivo de alcohol. Solamente así podremos evaluar si estos cambios de hecho ocurren y, más importante, si están relacionados con posibles efectos terapéuticos.

Entonces, ¿la ayahuasca es un antidepresivo?

En los últimos treinta años se han llevado a cabo estudios en animales, estudios observacionales, estudios experimentales en voluntarios sanos y apenas dos estudios con pacientes deprimidos (uno de ellos, un estudio abierto y sin placebo). Aunque parezca evidencia clara y suficiente de que la ayahuasca sería un antidepresivo, en el contexto científico estos estudios son apenas prometedores y aún son muy pocos. De hecho, solo un estudio controlado con veintinueve pacientes ha sido realizado hasta el momento, y el uso de la ayahuasca como medicación para tratar la depresión (o cualquier otro trastorno mental) no está autorizado en ningún país (con algunas pocas excepciones donde el uso terapéutico es permitido en el contexto religioso o ritual, como en Brasil, Colombia y Perú). Más estudios son necesarios antes de afirmar que la ayahuasca es un antidepresivo, en el sentido “medicamentoso”/científico de la palabra.

Es importante comprender que la ciencia no es dueña de la verdad, y que existen otros aspectos de la depresión que quizá no sean contemplados por el abordaje científico. No se puede olvidar el origen indígena de la ayahuasca, y que en aquellos contextos (y también en las religiones ayahuasqueras) otros aspectos (espirituales, rituales, sociales) están presentes en las definiciones y vivencias de las enfermedades, y que no todo sería explicado por la ciencia. De cualquier manera, es muy importante comprender la ayahuasca también en términos de ciencia, para que se pueda dialogar de manera clara entre científicos, con médicos y con la población en general, en lo que se refiere tanto a posibles efectos benéficos como a posibles riesgos.

Rafael G. dos Santos es doctor en la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo en Ribeirão Preto (FMRP-USP), Brasil. banisteria@gmail.com

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